La génomique au service de la lutte contre le paludisme

Read in English L'expérience de Joel Odero en matière de paludisme est vaste et profonde. Ayant grandi dans un village au Kenya, il a non seulement contracté la maladie à de nombreuses

reprises, mais il n'a que trop bien connu l'implacable régime quotidien de pulvérisation d'insecticides et de vérification que les moustiquaires contre la malaria

n'étaient pas déchirées. Des décennies plus tard, en tant que chercheur à l'Ifakara Health Institute en Tanzanie, il a pu constater de visu que, pour beaucoup, ce travail quotidien

est toujours d'actualité. En tant que membre des équipes de l'institut qui, entre 2018 et 2022, se sont réparties dans tout le pays pour capturer une série de moustiques

transmettant le paludisme afin de les étudier, il recueillait des échantillons dans les maisons où les gens devaient vaporiser et vérifier leurs moustiquaires tous les jours. M. Odero fait

partie d'une génération de scientifiques qui essaie de briser l'emprise des moustiques anophèles qui transmettent le parasite responsable de la maladie. Leur arme de prédilection

est la génomique. C'est un défi relevé par des organisations telles que Target Malaria, un consortium de recherche international à but non lucratif composé d'équipes en Afrique,

aux États-Unis et en Europe, et financé, entre autres, par la Fondation Bill & Melinda Gates et Open Philanthropy. Le plan de jeu des chercheurs est simple : réduire la population de

moustiques, en particulier celle de trois espèces apparentées responsables de la plupart des transmissions du paludisme en Afrique - _Anopheles gambiae, Anopheles coluzzii _et_ Anopheles

arabiensis_. Pour ce faire,1 ils cherchent à tirer parti d'un phénomène naturel, le "gene drive". Souvent décrits comme des "éléments génétiques égoïstes"2, prenant

la forme de bouts de code ADN, les gènes sont "entraînés" lorsqu'un gène ayant un effet favorable devient plus fréquent dans les générations successives. En générale, chez les

humains comme chez les moustiques, la progéniture hérite de deux copies d'un gène, une de chaque parent. Par conséquent, il y a une chance sur deux que l'une ou l'autre des

deux copies soit transmise aux générations suivantes. Grâce à la transmission de gènes, les chercheurs manipulent le biais introduit dans ce taux d'hérédité de manière qu'un

caractère spécifique soit transmis avec une garantie de près de 100%. La recherche sur le paludisme induit par les gènes prend de nombreuses formes. Deux des plus communs sont connues sous

le nom de "remplacement de population" et de "suppression de population". Dans le cas du remplacement de population, l'objectif est de modifier les moustiques afin

qu'ils ne soient plus des vecteurs, c'est-à-dire des transmetteurs, du parasite du paludisme. Dans le cas de la suppression de la population - dont relève le travail de Target

Malaria - l'objectif est de réduire la population de moustiques. La stratégie de Target Malaria consiste à stériliser et à réduire le nombre de moustiques femelles. Les femelles

transmettent à l'homme le parasite responsable du paludisme, le _Plasmodium falciparum_, et leur nombre détermine généralement la taille d'une population de moustiques.

L'approche de la transmission génétique changerait la donne, affirme Abdoulaye Diabaté, responsable de l'entomologie médicale et de la parasitologie à l'Institut de recherche

en sciences de la santé de Bobo-Dioulasso, au Burkina Faso, sur le site Target Malaria. "Il est clair que les outils dont nous disposons aujourd'hui ne sont pas ceux qui nous

permettront d'éliminer le paludisme", déclare M. Diabaté. C'est l'échec de ces outils vieillissants, ou la crainte qu'ils pourraient échouer qui est à l'origine

de l'approche génétique de la recherche sur le paludisme en Afrique et ailleurs. L'AFRIQUE ADOPTE LE GÈNE On craint de plus en plus que la résistance aux médicaments et aux

insecticides, provoquée par des changements génomiques dans les moustiques vecteurs ou dans le parasite du paludisme lui-même, ne compromette l'efficacité3 des outils et des traitements

de prévention du paludisme. Il s'agit notamment de la thérapie combinée à base d'artémisinine (ACT), le traitement de référence pour le paludisme non compliqué causé par le

parasite _Plasmodium falciparum_. C'est pourquoi de nombreuses personnes se tournent vers la génomique pour trouver des solutions plus durables. En Afrique du Sud, par exemple, des

chercheurs du Wits Research Institute for Malaria (WRIM) ont commencé à effectuer des essais sur le terrain en utilisant une approche qui, elle aussi, vise à supprimer la population, mais en

ciblant les mâles plutôt que les femelles. Pour ce faire, ils ont adopté une variante de la technique de l'insecte stérile (SIT), dans laquelle les moustiques mâles sont stérilisés et,

lorsqu'ils s'accouplent avec des femelles, ne produisent que peu ou pas de progéniture. Alors que les technologies SIT traditionnelles reposent sur le rayonnement pour stériliser

les mâles, les scientifiques du WRIM utilisent une variante génétique plus fiable de la SIT, connue sous le nom de Technique de l'insecte stérile guidée par la précision (pgSIT), qui

leur permet de modifier les gènes liés à la fertilité. Les travaux sur les moustiques modifiés par impulsion génétique ont été accélérés grâce aux progrès de l'édition de gènes4, en

particulier CRISPR-Cas9, qui permet aux scientifiques d'enlever, d'ajouter ou de modifier des sections de l'ADN d'un organisme. "Cependant, l'édition du génome

est actuellement sous-explorée en Afrique, où elle pourrait permettre de relever des défis majeurs dans des secteurs importants", écrivent les auteurs d'une correspondance de

_Nature Biotechnology_5 sur l'application plus large de la technologie en Afrique. La surveillance des gènes impliqués dans la résistance est un autre élément du tableau, mais elle est

entravée par le manque d'accès aux capacités de recherche locales, à l'instar de l'édition de gènes et du transfert de gènes. Dans un article récent6, des chercheurs du Japon

et de l'Ouganda soulignent que la surveillance durable et à grande échelle de la résistance à l'artémisinine est entravée par la rareté même des installations de séquençage. Les

avantages d'un accès facile à ces installations sont évidents. "Le développement de nouvelles technologies optimisées pour les environnements à ressources limitées rendra la

surveillance de la résistance aux médicaments plus facile, plus rapide et moins chère", déclare le co-auteur Naoyuki Fukuda du département de médecine tropicale et de parasitologie de

l'Université de Juntendo. Les défis de la recherche génomique en Afrique ont été mis en évidence lors de la pandémie de COVID-19 et de la course mondiale au séquençage des différentes

souches du virus SARS-CoV-2. Jusqu'à 71% des séquenceurs de nouvelle génération étaient concentrés7 dans cinq pays, ont constaté les Centres africains de contrôle et de prévention des

maladies (Africa CDC) en 2020 - environ 70% de cette capacité se trouvait en dehors des instituts nationaux de santé publique. Des organisations telles que l'Africa CDC et le Bureau

régional de l'OMS pour l'Afrique (OMS AFRO) ont largement contribué à la mise en place de technologies et de formations pendant la pandémie. Mais à l'heure où l'on se

concentre à nouveau sur des priorités plus régionales, telles que le paludisme, cet impulsion pourrait ralentir. Les chercheurs de l'Institut de santé Ifakara en Tanzanie, peuvent

parler de ce défi. Leur exercice de collecte de moustiques a donné lieu à un certain nombre d'études. Dans un article publié dans _Parasites & Vectors_ en mai 2024, par exemple, les

auteurs ont montré comment la propagation de cinq marqueurs génétiques connus associés à la résistance aux insecticides (ceux utilisés dans les moustiquaires) variait à travers le pays.

Dans un article en cours de révision, les chercheurs de l'Ifakara font également état de leur détection des mutations génétiques responsables de ce que l'on appelle la résistance à

l'abattage (kdr), la première fois que de telles mutations ont été observées chez cette espèce d'_anophèle_. "En surface, on observe une résistance croissante aux

insecticides dans tout le pays, mais au niveau génomique, le schéma est très complexe", explique Fredros Okumu, chercheur à l'Ifakara et professeur de biologie vectorielle à

l'Université de Glasgow, au Royaume-Uni. "Il n'y aura donc pas de solution simple ». Mais pour dresser ce nouveau tableau, le séquençage et l'analyse ont été effectués à

l'Université de Glasgow et dans des laboratoires commerciaux au Royaume-Uni. "Mais nous ne devrions pas parler d'envoyer des moustiques d'Afrique en Europe en 2024",

explique Joel Odero, également chercheur à l'Ifakara et candidat au doctorat à l'Université de Glasgow. "Nous devrions faire toutes ces choses, séquencer et analyser,

localement, en particulier dans les pays où cette recherche est effectuée. Mais la mise en place de ces capacités est entravée par plusieurs facteurs, dont certains sont liés au

développement du personnel bien qualifié. Ces facteurs vont de l'insuffisance des financements et des infrastructures à la fuite des personnes qualifiées vers d'autres régions.

"Un certain nombre d'étudiants de troisième cycle et de post-doctorants quittent les pays africains pour faire des études, puis ne reviennent pas dans leur pays", explique

Lizette Koekemoer, professeur au WRIM d'Afrique du Sud, qui a également contribué aux études de l'Ifakara. "Nous pouvons également ajouter les défis liés au provisionnement

public de l'eau et de l'électricité", ajoute M. Koekemoer. "La liste est très longue ».